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《Science》刊發(fā)國藥集團(tuán)科技創(chuàng)新重要成果

發(fā)布時(shí)間：2024-09-27

9月27日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Science》（《科學(xué)》）以研究論文（Research Article）的形式在線發(fā)表了國藥集團(tuán)所屬新型疫苗國家工程研究中心科研團(tuán)隊(duì)的最新科研成果《基于柔性區(qū)域改造的RSV F蛋白融合前構(gòu)象穩(wěn)定性突變設(shè)計(jì)》（Mutating a flexible region of the RSV F protein can stabilize the prefusion conformation）。該項(xiàng)研究利用計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)交叉學(xué)科技術(shù)，提出了基于變構(gòu)調(diào)控的呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白融合前構(gòu)象穩(wěn)定性突變設(shè)計(jì)新策略，為更多疑難病原體疫苗的抗原優(yōu)化設(shè)計(jì)提供了具有前景的新思路和新技術(shù)。

國藥集團(tuán)牢牢把握新時(shí)代、新征程中央企業(yè)的新使命新任務(wù)，把科技創(chuàng)新擺在“頭號工程”的重要位置，切實(shí)加強(qiáng)應(yīng)用基礎(chǔ)研究，全力攻關(guān)源頭底層技術(shù)，努力鍛造國家戰(zhàn)略科技力量。本篇論文的研究成果已應(yīng)用于具有獨(dú)立自主知識產(chǎn)權(quán)的重組RSV疫苗產(chǎn)品的研發(fā)，目前已完成臨床前研究。

呼吸道合胞病毒（RSV）是導(dǎo)致嬰幼兒、老年人嚴(yán)重呼吸道疾病的主要感染因素之一。RSV表面的F蛋白介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞的膜融合過程，是疫苗研發(fā)的重要靶抗原。RSV F蛋白存在兩種構(gòu)象狀態(tài)，中和活性強(qiáng)的融合前構(gòu)象（pre-F）不穩(wěn)定，會自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)橹泻突钚匀醯娜诤虾髽?gòu)象（post-F）狀態(tài)。因此，如何將RSV F蛋白穩(wěn)定到pre-F構(gòu)象狀態(tài)，阻止構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程的發(fā)生是其作為靶抗原進(jìn)行疫苗研發(fā)的關(guān)鍵。

將蛋白質(zhì)鎖定到特定構(gòu)象狀態(tài)的常用策略是直接穩(wěn)定其發(fā)生大幅度結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的區(qū)域。本研究利用計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，對RSV F蛋白的結(jié)構(gòu)及其動力學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了計(jì)算分析，識別出與其大幅度構(gòu)象轉(zhuǎn)變運(yùn)動相互耦合的關(guān)鍵調(diào)控區(qū)域，在此基礎(chǔ)上提出了基于變構(gòu)調(diào)控的抗原穩(wěn)定新策略。通過對構(gòu)象轉(zhuǎn)變關(guān)鍵調(diào)控部位的突變設(shè)計(jì)，構(gòu)建了多個(gè)RSV F蛋白突變體，利用體外實(shí)驗(yàn)和動物體內(nèi)免疫實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證并篩選獲得了一款優(yōu)選突變體抗原用于疫苗研發(fā)。

動物免疫實(shí)驗(yàn)顯示，國藥集團(tuán)科研團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的RSV F蛋白突變體具有良好的免疫原性，且對A、B兩種亞型RSV病毒均具有良好的中和活性。在棉鼠攻毒實(shí)驗(yàn)中，該突變體抗原也表現(xiàn)出良好的免疫保護(hù)效果。通過冷凍電鏡解析獲得了改造后抗原的空間結(jié)構(gòu)，證實(shí)了所設(shè)計(jì)的突變體蛋白成功穩(wěn)定于pre-F構(gòu)象狀態(tài)。該研究顯示出計(jì)算結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)在疫苗抗原優(yōu)化設(shè)計(jì)中的指導(dǎo)性作用，表明國藥集團(tuán)在聚焦源頭創(chuàng)新，產(chǎn)學(xué)研深度融合等方面已取得初步成效。